1-(1Х-пиразол-1-ил)етанон ЦАС 10199-64-1

Пиразол је π-вишак ароматичног хетероцикла. Реакције електрофилне супституције се јављају првенствено на позицији 4, а нуклеофилни напади на позицијама 3 и 5.

Пиразоли различито супституисани ароматичним и хетероароматичним групама поседују бројне биолошке активности, што их чини посебно интересантним. ми ћемо проучити ову еволуцију и представити методе које се генерално користе за приступ супституисаним пиразолима, то јест:

Циклокондензација хидразина и сличних деривата са карбонилним системима.
Диполарне циклоадиције.
Вишекомпонентне реакције.
Циклокондензација хидразина и његових деривата на 1,3-дифункционалним системима
Водећи метод који се користи за добијање супституисаних пиразола је реакција циклокондензације између одговарајућег хидразина који делује као бидентатни нуклеофил и угљеничне јединице као што је 1,3-дикарбонил једињење, 1,3-дикарбонил деривати или , -незасићени кетон.

Од 1,3-Дикетонес
Циклокондензација 1,3-дикарбонилних једињења са дериватима хидразина је једноставан и брз приступ за добијање полисупституисаних пиразола. Прву синтезу супституисаних пиразола извели су 1883. Кнорр ет ал. који је реаговао -дикетон 1 са дериватима хидразина дајући два региоизомера 2 и 3.

Заиста, аутори су открили да циклокондензација арил хидрохлорид хидразина са 1,3-дикетонима у апротичним диполарним растварачима даје боље резултате него у поларним протонским растварачима (као етанол) који се генерално користе за ову врсту реакције. Након оптимизације услова, додавање раствора ХЦл 10 Н у амидни растварач (ДМФ, НМП, ДМАц) или уреу (ДМПУ, ТМУ) омогућава повећање приноса убрзавањем корака дехидратације. Циклокондензација дикетона са хидразином се стога одвија на температури околине у Н,Н-диметилацетамиду, у киселој средини, да би се добили одговарајући пиразоли са добрим приносима и добром региоселективношћу.

Кондензација различитих арилхидразина са 4,4,4-трифлуоро-1-арилбутан-1,3-дикетонима 9, дала је два изомера 11, 12 са приносом од 74–77%. Добијена селективност је реда 98:2 у корист изомера 11. Поређења ради, реакције изведене под уобичајеним условима у етанолу, на собној температури, дају еквимоларне смеше региоизомера. Ипак, губитак контроле региоселективности се примећује када се ЦФ3 група замени са ЦХ3 или ЦХФ2. Коначно, кондензације арил хидразина са 1,3-дикетонима 13 који су {{20}}супституисани са алкил групом дају трисупституисане пиразоле 14 и 15 у приносу од 79–89% и региоселективност већа од 99,8:0,2 у корист изомера 15 у свим случајевима.

Од ацетиленских кетона
Реакција циклокондензације деривата хидразина 17 на ацетиленске кетоне 16 да би се формирали пиразоли позната је више од 100 година. Међутим, реакција поново доводи до мешавине два региоизомера 18 и 19.

Диацетилен кетони 20 су реаговали са фенилхидразином 5 у етанолу да би се добила два региоизомерна пиразола 21 и 22. Када је коришћен фенилхидразин, створена је смеша регио-изомера 21/22 у приближном односу 3:2. Када је хидразин хидрат коришћен као нуклеофил, изолован је само региоизомер 21, вероватно због водоничне везе са етил естарском групом.

Разлика у региоселективности примећена када се користи метилхидразин (однос 27/28=93:3 до 97:3) или арил хидразин (однос 28/27=87:13 до 99:1) објашњава се чињеницом да азот који носи метил групу је много нуклеофилнији и реаговаће Мицхаеловим додавањем на троструку везу ацетиленски кетон праћен интрамолекуларним формирањем имина. У случају хидразина супституисаног арил групом, примарни амин је најнуклеофилнији и реаговаће на трострукој вези након чега следи напад секундарног амина на карбонил.

Од винил кетона
Реакција циклокондензације између , -етиленског кетона и деривата хидразина резултира синтезом пиразолина који, након оксидације, дају пиразолни прстен.

Кондензација , -етиленског кетона 29 са п-(4-(терц-бутил)фенил)хидразином 30 у присуству бакар трифлата и 1-бутил-3-метилимидазолијум хексафлуорофосфата [бмим] (ПФ6) као катализатори, за приступ пиразолину 31. Одговарајући 1,3,5-трисупституисани пиразол 32 је добијен након оксидације ин ситу овог пиразолина. Реакциони протокол је дао 1,3,5-триарилпиразоле у ​​добрим приносима (око 82%) путем адиције-циклокондензације у једном лонцу између халкона и арилхидразина, и оксидативне ароматизације без потребе за додатним оксидационим реагенсом. Катализатор се може поново користити више од четири циклуса без много губитка у каталитичкој активности.

Синтеза 3,5-диарил-1Х-пиразола из реакције -арилхалкона 33 са водоник-пероксидом који је дао епоксиде 34. Затим, додавањем хидразин хидрата добија се пиразолин интермедијер 35, чијом дехидратацијом се добија жељени 3 ,5-диарил-1Х-пиразоли 36.